【掌上药店】EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌一线二线及后线治疗策略

EGFR 20 外显子插入（exon 20insertion, ex20ins）突变是一类 EGFR 突变的亚型，是 NSCLC 继 EGFR 19 外显子缺失（19-Del）和 21 外显子 L858R 点突变（21-L858R）两大常见突变外 EGFR 的第三大突变。约占所有 NSCLC 的 1.8%～3%，约占 EGFR 突变型 NSCLC 的 4%～12%。

EGFR ex20ins 异质性强，迄今为止，已报道了超过 100 种 EGFR ex20ins 突变亚型。研究显示在我国，已知的 EGFR ex20ins 突变亚型约 85 种。EGFR ex20ins 突变在腺癌、女性、从不吸烟和亚洲患者中更常见。

不同于敏感EGFR突变患者在EGFR-TKI研发问世后实现了临床治疗效果显著改善，EGFR Ex20ins患者的预后较差[5,6]。近年来，专门针对EGFR Ex20ins的新型靶向药物取得了重大进展，例如mobocertinib、amivantamab和舒沃替尼。然而，这些新药的疗效数据无法媲美高效靶向疗法（例如奥希替尼）。在这里，我们对EGFR Ex20ins晚期NSCLC患者的分子检测和治疗管理的最新发现和即将面临的挑战进行概述

EGFR Ex20ins晚期NSCLC的一般方法和当前治疗策略

EGFR Ex20ins突变NSCLC的治疗策略

一线治疗

由于现有EGFR TKIs的临床疗效有限，铂类双药化疗仍然是一线治疗中推荐用于携带EGFR Ex20ins的患者的最有效治疗方法

值得注意的是，靶向EGFR和MET的新型双特异性抗体埃万妥单抗在3期 PAPILLON 试验中显示出有希望的结果。对于未治疗的表皮生长因子 Ex20ins患者，与化疗相比，埃万妥单抗联合化疗可提高无进展生存期（HR0.40，95%CI[0.30，0.53]）和客观应答率（73%；95%CI[1.32，1.68]），考虑到这种优越的疗效， FDA 批准埃万妥单抗联合化疗作为一线用药。

在现实世界中，化疗始终优于目前的 EGFR TKIs ，但在化疗中添加 免疫检查点抑制剂（ICI）的临床获益甚微。到目前为止， ICI +化疗联合治疗的益处以及ICI在EGFR Ex20ins突变NSCLC治疗中的最佳位置很难得出一个明确的结论。值得注意的是，无论PD-L1表达水平如何（在 EGFR ex20 ins 突变的非小细胞肺癌中），单药免疫抑制剂不应作为一线治疗。

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二线治疗和后续治疗

基于CHRYSALIS 1 期临床试验的结果， 埃万妥单抗被批准用于携带 EGFR Ex20ins 的晚期非小细胞肺癌患者。在初始化疗期间或之后经历了进展的 。提供标准全身治疗或纳入临床试验作为后续治疗选择。

EGFR Ex20ins突变NSCLC的新型靶向药物

莫博赛替尼（Mobocertinib, TAK-788）

莫博替尼是一种首创、不可逆的口服TKI，选择性靶向EGFR Ex20ins。来自一项 I 期/II 期多中心研究（NCT02716116）的初始临床数据显示，在既往接受过含铂化疗的 EGFR ex20ins 突变型晚期 NSCLC 患者中，接受莫博赛替尼（160 mg/d）治疗的 ORR 为 43%，中位 DOR 为 13.9 个月，DCR 为 86%，中位 PFS 为 7.3 个月。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR 分别为 56% 和 25%，中位 PFS 分别为 10.2 个月和 3.7 个月，安全性良好。

根据这些数据，莫博替尼被批准成为针对经治EGFR Ex20ins突变NSCLC患者的首个口服靶向治疗药物。尽管有这些令人鼓舞的发现，但随后的III期EXCLAIM-2研究并未达到其主要终点。因此， 莫博替尼呢被全球自愿撤回，原因是不符合 FDA 加速批准的验证数据要求。

舒沃替尼（Sunvozertinib，DZD9008）

舒沃替尼（DZD9008）是一种新研发的EGFR-TKI，对EGFR Ex20ins有强大的活性，对EGFR敏感突变、T790M和不常见EGFR突变也是如此。

2023年8月，基于关键性II期WU-KONG-6试验中的抗肿瘤疗效，舒沃替尼在中国首次获得有条件批准，用于既往经含铂化疗出现疾病进展或不耐受含铂化疗的EGFR Ex20ins突变NSCLC患者。

两项正在进行的临床研究也在EGFR Ex20ins初治患者中探索舒沃替尼的临床活性：WU-KONG-1（NCT03974022）和WU-KONG-15（NCT05559645）。根据对这些试验数据的汇总分析，28名患者的疗效分析显示最佳总体缓解率为71.4%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。

除了这些药物开发外，其他新型Ex20ins特异性EGFR-TKI（包括伏美替尼[furmonertinib]、CLN-081和BLU-451）正在研究中，这些突变患者的治疗也显示出了良好的早期结果表中总结了既往接受过治疗的表皮生长因子 Ex 20ins 非小细胞肺癌患者的前瞻性临床试验。

Ex20ins突变NSCLC靶向治疗的主要前瞻性临床试验

结论与展望

目前对于 EGFR ex20ins 突变型 NSCLC 而言，化疗仍然是最有效且研究最为充分的治疗方案，以培美曲塞为基础的化疗效果较有优势，一代及二代 EGFR-TKIs 疗效差，三代 EGFR-TKIs 虽有部分研究数据，但差异大，在后线无标准治疗中可以将其作为一种治疗方案进行尝试。免疫治疗的应用数据不够充分，其疗效结论目前还不能确定，各类新型靶向药物为 EGFR ex20ins 突变型 NSCLC 患者带来了治疗的曙光。

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（素材来源官方媒体/网络新闻）

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